Messina 1347 tiene lugar durante la introducción de la epidemia de peste (también conocida como la «muerte negra») y la propagación de su infección por la ciudad. Durante este período, los barcos mercantes que transportaban artículos de lujo a Europa trajeron a estos países una epidemia sin precedentes, y una de las primeras ciudades afectadas fue Messina, Italia.
En el juego, los jugadores asumen el papel de importantes familias de Messina que abandonan la ciudad y se trasladan al campo por miedo a ser infectadas por la plaga. Mientras hacen esto, se concentran en salvar a otros habitantes y ayudar a combatir la peste en la ciudad. También deben esforzarse por prosperar en su residencia rural, donde alojan temporalmente a los residentes rescatados. Todos esperan allí a que la epidemia disminuya y luego regresan a Messina para apoderarse y dominar determinados distritos de la ciudad.
